【转贴】医学真菌学
2006-09-11 23:13:17| 分类：
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医学真菌学是研究致病真菌对人类致病的机制、临床诊断、治疗和预防的一门重要学科。现在已知的能引起人类疾病的真菌约有２７０余种，其引起疾病的表现形式多种多样，浅部真菌可侵犯毛发、指（趾）及光滑皮肤，而深部真菌则可以侵犯心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统，预后差，死亡率高。由于广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，导管插管、腹膜透析、放射治疗等的大量开展，尤其是ＨＩＶ感染者的不断增多，深部真菌感染的病例数日益增加，因此真菌病对人类健康的危害成为科学工作者关注的焦点。本文在真菌致病的机制、真菌病的诊断、临床药物治疗及预防四个方面，对目前的研究进展进行如下介绍。
真菌致病机制的研究
机体和致病真菌之间的相互作用是非常复杂的过程，以往常规的生理、生化、病理学和免疫方法，以及显微形态学的研究结果，部分解释了病原真菌的某些毒力因素，如皮肤癣菌的毒力因素包括致病真菌对皮肤角质层的粘附、致病真菌的菌丝形成、致病真菌分泌细胞外蛋白酶、致病真菌特殊的成分可以抑制宿主的免疫反应。最常见的深部感染真菌为白念珠菌，其最重要的毒力因素就是对机体上皮细胞的粘附和随后出现的菌丝形成以及胞外蛋白酶（天门冬氨酸蛋白酶）。另一日益重要的病原真菌为新型隐球菌，其毒力因素包括多糖荚膜、产生黑色素、甘露醇和胞外蛋白酶（如磷脂酶）。
明确病原真菌的某些毒力因素，对阐述致病机制是不完整和不充分的，应同时确认这些因素的具体生化作用和合成途径，如认识到多糖荚膜是新型隐球菌的重要毒力因素，但是目前的研究仍然没有解决其生化合成途径的难题，因此针对荚膜多糖的靶点，在致病机制和治疗上没有突破性的进展。
近２０多年来，采用先进的分子遗传学方法已经克隆了许多致病真菌的致病基因，并深入研究了这些基因的功能，如Ｔｓａｉ等分离确认了与烟曲霉色素合成有关的６个基因，这些基因在烟曲霉的致病过程中具有重要意义。近几年科学工作者先后克隆和分离了与白念珠菌菌丝形成相关的基因，在分子水平证实了天门冬氨酸蛋白酶是白念珠菌的一个毒力因素，对念珠菌病致病机制的深入解释和治疗的突破有深远意义。Ｋｗｏｎ－Ｃｈｕｎｇ等利用新型隐球菌ＤＮＡ文库互补了一些荚膜缺陷株，已经克隆了４个与荚膜合成有关的荚膜基因（ＣＡＰ５９、ＣＡＰ６４、ＣＡＰ６０和ＣＡＰ１０），而且其研究发现，无荚膜的突变株和定向的荚膜基因断裂株在动物模型中无致病性，当它们用野生型荚膜基因互补后，菌株形成荚膜，并且在动物模型中具有毒性作用。
真菌孢子在人体内的萌发和生长是引起深部丝状真菌感染的关键。目前，大量与分生孢子产生相关的基因得到克隆，其中大多数基因控制产孢细胞的各种酶和结构蛋白的合成，少数基因则调控上述基因的协同表达。如ｂｒｌＡ就是其中最经典的调控基因，它在复梗的发生过程中起重要的作用，该基因缺失，分生孢子梗虽然能成熟，但是发育不完全，不能产生分生孢子；ｂｒｌＡ基因的ａ、ｂ转录单元在分生孢子梗发育中的作用是不同的，前者调控发育的延续，而后者控制发育的开始。
真菌病的诊断
真菌病的诊断主要依靠常规直接镜检及培养和形态学鉴定发现和确认病原菌，其操作烦琐、费时，并且需要高度的专业知识。目前，对酵母的鉴定已经有了简便快速的自动微生物分析系统，但是对丝状真菌的鉴定，仍然靠形态学鉴定。
免疫学技术对真菌病的诊断也有帮助。用免疫学检测抗原的方法结合放射学检查，可以替代真菌培养法对曲霉病的早期诊断。对新型隐球菌荚膜多糖抗原的免疫学检测，不仅可以辅助诊断隐球菌病，同时对判断药物疗效、监测病情转归和预后有提示作用。除结合菌外，所有真菌的细胞膜上都含有１３－β－Ｄ葡聚糖，而其他微生物、动物及人的细胞成分和细胞外液都不含这种成分，因此在机体的体液中检测到１３－β－Ｄ葡聚糖是诊断深部真菌感染的有效依据。根据免疫学抗原抗体的特异性结合原理，利用不同致病真菌特殊抗原成分的单克隆抗体，可以对真菌进行血清型分型鉴定，如根据白念珠菌细胞壁甘露糖蛋白的主要抗原成分的不同，白念珠菌分为Ａ和Ｂ ２种，在免疫力正常患者，血清型Ａ明显多于血清型Ｂ。根据新型隐球菌荚膜多糖的差异，新型隐球菌有Ａ、ＡＤ、Ｄ、Ｂ和Ｃ ５个血清型，血清型Ａ、Ｄ和ＡＤ存在于世界范围的土壤和鸟粪中，与免疫力低下患者（尤其是艾滋病患者）的隐球菌病相关，而格特变种（血清型Ｂ和Ｃ）和上海变种（血清型Ｂ）严格局限于热带和亚热带地区，通常引发免疫力正常人的隐球菌病。
对某些致病真菌进行基因水平的分型研究，对确认致病真菌的种类，研究致病真菌菌种与其致病性之间的关系具有重要意义，也是分子流行病学研究的重点课题，如测定真菌染色体ＤＮＡ中的ＧＣ含量、某些保守基因的测序分析、染色体组型技术、ＤＮＡ探针杂交技术、限制性片段长度多态性分析技术以及随机扩增的多态性ＤＮＡ（ＲＡＰＤ）技术。与传统的生物学方法相比，这些分子生物学技术具有良好的稳定性、重复性和准确性，这些技术的恰当运用对真菌感染的防控具有重大的指导意义。
真菌病的治疗
在真菌感染治疗之前，首先要尽可能明确致病真菌，同时要熟悉各种抗真菌药物的药理机制、抗菌谱、药代动力学、疗程、毒副作用及其影响因素。丙烯胺类常见的药物是萘替芬和特比萘芬，多用于浅部真菌感染，其药理机制是特异性抑制角鲨烯环氧化酶，阻止麦角固醇的合成，角鲨烯堆积于细胞膜内，导致真菌细胞膜的破裂。唑类药物的作用靶酶为羊毛甾醇的Ｃ－１４去甲基化酶，最终使麦角固醇合成受阻，细胞膜结构破坏，抑制真菌生长，此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑和联苯苄唑等，其中后３种药物主要用于浅部真菌感染，而前２种药物既可用于浅部真菌，也可用于深部真菌感染。这类药物疗效好，副作用小，在临床上已经得到了广泛应用。两性霉素Ｂ（ＡｍＢ）是至今治疗系统性真菌病唯一的多烯类药物，在临床上毒性反应最重、最多，但它仍然是严重系统性真菌病治疗最有效的药物之一。脂质体ＡｍＢ的研发和临床应用，在保持疗效的同时，显著减少了毒副作用，为治疗难治性系统性真菌病提供了一个有效的方法。
严重真菌病（如隐球菌病）或少见真菌病（如毛孢子菌病）应当联合用药，一方面可提高疗效，另一方面可减少单独用药的剂量，以减少耐药菌株的出现。研究结果表明，ＡｍＢ和氟康唑、ＡｍＢ和５－氟胞嘧啶、伊曲康唑和特比萘芬联合用药均有协同作用，而笔者最近的研究证实，伊曲康唑和ＡｍＢ联合用药有显著协同作用，是治疗深部隐球菌感染的最佳方案之一。
随着抗真菌药物的广泛使用，新的致病真菌及耐药菌株的不断出现，建立敏感而准确的抗真菌药物的体外评价方法，对及时发现耐药菌株和选择合理的抗真菌药物有重要指导作用。１９９７年，美国临床试验标准制定委员会（ＮＣＣＬＳ）暂定了酵母鉴定及药敏试验法（Ｍ２７－Ａ），该试验方法重复性好，结果可靠，已在临床上得到应用。对丝状真菌的药敏试验至今没有统一的方法和标准，生物细胞追踪仪（ＢＣＴ）可能在这一领域有作为。ＢＣＴ是一种利用影像学分析处理技术追踪单菌丝顶端生长过程的装置，它能瞬间测定和分析单菌丝生长速度，因此该仪器能够准确记录并且分析药物对单一菌丝的抑制效果。
近１０年来，针对真菌的耐药机制国内外开展了多项研究，其中研究较多且较清楚的是念珠菌对唑类药物的耐药机制，主要有：①药物流出泵的过度表达，使得细胞内药物浓度降低；②药物的靶酶产生增多或靶酶结构改变，使得药物对其亲和力降低；③代谢途径改变。对于某一耐药菌株而言，各种机制可以单独起作用，也可以两种或多种机制同时作用。真菌耐药机制的研究，对研发新型高效的抗真菌药物具有指导意义。近年来，有多种抗真菌药物进入了临床观察，其中有新的唑类药物和阻断真菌细胞壁合成的药物，特别是后者和现有的抗真菌药物无交叉耐药，由于人体细胞无细胞壁，因此对人体的副作用小，这些药物有望在未来的几年能在我国应用于临床。ＬＹ－３０３３６６是１３－β－Ｄ葡聚糖合成的抑制剂，对真菌具有强大的杀伤力。另外，开发药物泵抑制剂也是新药研发的重点内容，这类药物能提高真菌细胞内的药物浓度，从另一角度降低了耐药的发生。
大部分具有抗真菌作用的中草药，对表皮癣菌的作用较强，而对酵母菌及深部真菌的作用较差。在中草药治疗真菌感染方面，仍然存在许多问题有待解决，如抗真菌中草药有效成分的提取及其作用机制的研究。另外，在临床上较少应用中草药治疗深部真菌感染的验证研究，今后可加强这方面的实验和临床研究，开发出高效、安全和低廉的内服或注射用中草药制剂。
预 防
注意监测：对易发生真菌感染的高危人群，如肿瘤、器官移植、ＡＩＤＳ、慢性消耗性疾病及长期应用皮质类固醇或抗生素的病人，应多次、多途径和多标本进行真菌检查和监测，一旦发现真菌侵袭，应及早处理。
预防治疗：对一般治疗无效，高度怀疑真菌感染而尚无真菌学的确切证据，可应用抗真菌药物适当治疗。
注意防护：在曲霉、毛霉等真菌污染的环境、实验室、尘埃飞扬的工作场所应佩戴防护口罩，如异物粉飞入眼内，切不能用力擦眼，应及时用生理盐水冲洗，以免损伤角膜；在清理家具、食物或杯器等物品时，用湿布擦拭，以防霉菌孢子飞扬污染空气。
消毒：对真菌污染的空间、场所、物品等，可用福尔马林液和过氧乙酸溶液喷洒或浸泡，亦可用高锰酸钾粉和福尔马林混合熏蒸。
注意公共卫生和个人卫生：勤换洗衣服，勤洗澡，不用未经消毒的公共用具。忌吃霉变花生、果品等食物。避免接触患病动物。
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